Latar belakang

IC50: julat nanomolar rendah untuk penghambatan semua ahli keluarga TRK

LOXO-101 adalah perencat kinases reseptor tropomiosin (TRK).

Keluarga TRK reseptor neurotrofin dan ligan neurotrofinnya mengatur pertumbuhan, pembezaan dan kelangsungan hidup neuron.

In vitro: Dalam kajian sebelumnya, LOXO-101 dinilai untuk penghambatan enzim kinase luar sasaran terhadap panel kinase bukan TRK pada kepekatan 1,000 nM dan kepekatan ATP di sekitar Km. Hasil kajian menunjukkan bahawa LOXO-101 mempunyai perencatan lebih dari 50% untuk satu kinase bukan TRK, yang merupakan TNK2 dengan IC50 576 nM. Selain itu, tidak ada penghambatan hERG yang relevan atau pemerhatian QT yang berpanjangan [1].

In vivo: Kajian haiwan mendapati bahawa LOXO-101 dapat menghalang pertumbuhan tumor in vivo. Tikus telanjang Athymic yang disuntik dengan sel KM12 dirawat secara lisan dengan LOXO-101 setiap hari selama 2 minggu, dan perencatan tumor yang bergantung kepada dos diperhatikan, menunjukkan kemampuan LOXO-101 untuk menghalang pertumbuhan tumor in-vivo [1].

Percubaan klinikal: Kajian peningkatan dos fasa I multisenter pada pesakit dengan tumor pepejal maju (ClinicalTrials.gov no. NCT02122913) telah dijalankan pada tahun 2014 untuk menilai keselamatan dan PK LOXO-101. Pesakit diberi dos sekali atau dua kali sehari selama 28 hari dos berterusan dalam kohort yang meningkat. Data awal PK dan keselamatan menunjukkan bahawa tahap plasma bebas LOXO-101 berada pada kepekatan yang relevan secara biologi untuk menghalang onkogen TRK. Dalam kajian ini, pesakit pertama dan satu-satunya menunjukkan penyatuan TRK dan regresi tumor klinikal yang cepat dilihat dengan rawatan LOXO-101 [1].

Rujukan:
[1] Doebele RC et al. Peleburan NTRK Onkogenik pada Pesakit dengan Sarkoma Tisu Lembut dengan Tindak balas terhadap Inhibitor Kinase Berkaitan Tropomyosin LOXO-101. Cancer Discov.2015 Okt; 5 (10): 1049-57.

Penerangan

Larotrectinib (LOXO-101) adalah perencat oral, selektif ATP yang kompetitif terhadap reseptor keluarga kinase (TRK) yang berkaitan dengan tropomiosin, dengan kepekatan perencat nanomolar 50% yang rendah terhadap ketiga-tiga isoform (TRKA, B, dan C).

Percubaan klinikal

Struktur kimia