Dadah ituthalidomidetelah ditarik balik pada tahun 1960-an kerana ia menyebabkan kecacatan yang dahsyat pada bayi baru lahir, tetapi pada masa yang sama ia digunakan secara meluas untuk merawat pelbagai sklerosis dan kanser darah lain, dan boleh, dengan saudara kimianya, menggalakkan pemusnahan selular dua protein khusus yang merupakan ahli keluarga protein "bebas dadah" konvensional (faktor transkripsi) yang mempunyai corak molekul tertentu, motif jari zink C2H2.

Dalam satu kajian baru-baru ini yang diterbitkan dalam jurnal antarabangsa Sains, saintis dari MIT Boulder Institute dan institusi lain mendapati bahawa thalidomide dan ubat-ubatan yang berkaitan mungkin memberikan titik permulaan kepada penyelidik untuk membangunkan jenis baru kompaun anti-kanser yang dijangka menyasarkan kira-kira 800 faktor transkripsi yang berkongsi motif yang sama. Faktor transkripsi mengikat DNA dan menyelaraskan ekspresi pelbagai gen, yang selalunya khusus untuk jenis sel atau tisu tertentu; protein ini dikaitkan dengan banyak kanser apabila ia menjadi serba salah, tetapi penyelidik mendapati bahawa mungkin sukar untuk menyasarkannya untuk pembangunan ubat kerana faktor transkripsi sering terlepas tapak di mana molekul dadah bersentuhan langsung dengannya.

Thalidomide dan saudara kimianya pomalidomide dan lenalidomide secara tidak langsung boleh menyerang sasaran mereka dengan mendapatkan protein yang dipanggil sereblon - dua faktor transkripsi yang mempunyai C2H2 ZF: IKZF1 dan IKZF3. Cereblon ialah molekul khusus yang dipanggil E3 ubiquitin ligase dan boleh melabelkan protein khusus untuk degradasi oleh sistem peredaran selular. Dengan ketiadaan thalidomide dan saudara-maranya, cereblon mengabaikan IKZF1 dan IKZF3; dengan kehadiran mereka, ia menggalakkan pengiktirafan faktor transkripsi ini dan pelabelan mereka untuk pemprosesan.

Peranan baru untukinikunodadah

Genom manusia mampu mengekodkan kira-kira 800 faktor transkripsi, seperti IKZF1 dan IKZF3, yang mampu bertolak ansur dengan mutasi tertentu dalam motif C2H2 ZF; mengenal pasti faktor khusus yang boleh membantu dalam pembangunan ubat boleh membantu penyelidik menemui sama ada faktor transkripsi lain yang serupa terdedah kepada ubat seperti thalidomide. Sekiranya ada ubat seperti thalidomide, para penyelidik boleh menentukan sifat C2H2 ZF yang tepat yang diperhatikan oleh sereblon protein, yang kemudiannya disaring untuk keupayaanthalidomide, pomalidomide dan lenalidomide untuk mendorong degradasi 6,572 varian motif C2H2 ZF khusus dalam model selular. Akhirnya para penyelidik mengenal pasti enam protein yang mengandungi C2H2 ZF yang akan menjadi sensitif terhadap ubat-ubatan ini, empat daripadanya sebelum ini tidak dianggap sebagai sasaran untuk thalidomide dan saudara-maranya.

Para penyelidik kemudian melakukan pencirian fungsional dan struktur IKZF1 dan IKZF3 untuk lebih memahami mekanisme interaksi antara faktor transkripsi, sereblon dan thalidomide mereka. Selain itu, mereka juga menjalankan 4,661 model komputer mutasi untuk melihat sama ada faktor transkripsi lain boleh diramalkan untuk berlabuh dengan sereblon dengan kehadiran dadah. Para penyelidik menunjukkan bahawa ubat-ubatan seperti thalidomide yang diubah suai yang sesuai harus mendorong sereblon untuk menandai isoform khusus faktor transkripsi C2H2 ZF untuk digunakan semula.