Latar belakang

Ezetimibe adalah perencat yang kuat dan baru untuk penyerapan kolesterol [1].

Kolesterol ialah molekul lipid dan diperlukan untuk membina dan mengekalkan integriti struktur dan kecairan membran.Juga, ia berfungsi sebagai prekursor vitamin D, asid hempedu dan hormon steroid.

Dalam sel Caco-2 yang dibezakan yang diinkubasi dengan karotenoid (1 μM), ezetimibe (10 mg/L) menghalang pengangkutan karotenoid dengan perencatan 50% untuk ɑ-karotena dan β-karotena.Juga, ia menghalang pengangkutan β-cryptoxanthin, likopena dan lutein:zeaxanthin(1:1).Pada masa yang sama, ezetimibe menghalang pengangkutan kolesterol sebanyak 31%.Ezetimibe mengurangkan ekspresi reseptor permukaan SR-BI, pengangkut kaset pengikat ATP, subfamili A (ABCA1), protein Niemann-Pick jenis C1 Like 1 (NPC1L1) dan reseptor asid retinoid (RAR)γ, protein pengikat unsur pengawalseliaan sterol SREBP -1 dan SREBP-2, dan reseptor X hati (LXR)β [3].

Dalam tikus kalah mati apolipoprotein E (apoE-/-), ezetimibe (3 mg/kg) menghalang penyerapan kolesterol sebanyak 90%.Ezetimibe mengurangkan kolesterol plasma, meningkatkan tahap HDL, dan menghalang perkembangan aterosklerosis [1].Dalam ujian manusia fasa III, Ezetimibe (10 mg) dengan ketara mengurangkan tahap kolesterol LDL, jumlah kolesterol dan trigliserida dan meningkatkan tahap kolesterol HDL [2].

Rujukan:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, perencat penyerapan kolesterol yang kuat, menghalang perkembangan aterosklerosis dalam tikus kalah mati ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Penemuan ezetimibe: pandangan dari luar reseptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Semasa A, Dawson HD, Harrison EH.Pengangkutan karotenoid berkurangan dan ekspresi pengangkut lipid SR-BI, NPC1L1, dan ABCA1 dikurangkan dalam sel Caco-2 yang dirawat dengan ezetimibe.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Penerangan

Ezetimibe (SCH 58235) adalah perencat penyerapan kolesterol yang kuat.Ezetimibe ialah perencat Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), dan merupakan pengaktif Nrf2 yang kuat.

Dalam Vitro

Ezetimibe (Eze) bertindak sebagai pengaktif Nrf2 yang kuat tanpa menyebabkan sitotoksisiti.Ezetimibe meningkatkan transaktivasi Nrf2, seperti yang didedahkan oleh ujian wartawan luciferase.Ezetimibe juga mengimbangi gen sasaran Nrf2, termasuk GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) dan Nqo-1 dalam sel Hepa1c1c7 dan MEF.Ezetimibe mengimbangi gen sasaran Nrf2 dalam sel Nrf2+/+ MEF, manakala induksi ini disekat sepenuhnya dalam sel Nrf2-/- MEF.Diambil bersama, Ezetimibe bertindak sebagai inducer Nrf2 novel dengan cara bebas ROS[1].Hepatosit huh7 manusia dirawat terlebih dahulu dengan Ezetimibe (10μM, 1 h) dan diinkubasi dengan asid palmitik (PA, 0.5 mM, 24 h) untuk mendorong steatosis hepatik.Rawatan Ezetimibe dengan ketara melemahkan paras trigliserida (TG) yang meningkat PA, yang konsisten dengan kajian haiwan kami.Rawatan PA menghasilkan kira-kira 20% penurunan dalam ekspresi mRNA ATG5, ATG6, dan ATG7, yang telah ditingkatkan oleh rawatan Ezetimibe.Di samping itu, rawatan Ezetimibe dengan ketara meningkatkan pengurangan yang disebabkan oleh PA dalam kelimpahan protein LC3 [2].

MCE tidak secara bebas mengesahkan ketepatan kaedah ini.Mereka adalah untuk rujukan sahaja.

Pentadbiran Ezetimibe (Eze) mengurangkan berat hati tikus yang diberi diet kekurangan metionin dan kolin (MCD).Ini konsisten dengan kesan berfaedah Ezetimibe pada steatosis hepatik.Histologi hati menunjukkan beberapa titisan lemak makrovesikular yang ketara pada tikus pada diet MCD, tetapi rawatan Ezetimibe mengurangkan bilangan dan saiz titisan tersebut dengan ketara.Tambahan pula, fibrosis hepatik pada tikus yang diberi diet MCD dilemahkan dengan ketara oleh Ezetimibe [1].Paras lipid darah dan hati termasuk TG, asid lemak bebas (FFA), dan jumlah kolesterol (TC) menurun dengan ketara dalam tikus OLETF yang dirawat Ezetimibe.Selain itu, tikus OLETF menunjukkan paras serum glukosa, insulin, HOMA-IR, TG, FFA dan TC yang lebih tinggi daripada haiwan LETF, yang dikurangkan dengan ketara oleh Ezetimibe.Di samping itu, analisis histologi menunjukkan bahawa tikus kawalan OLETF menunjukkan titisan lipid yang lebih besar dalam hepatosit daripada kawalan LETO yang dipadankan dengan umur, yang dilemahkan oleh pentadbiran Ezetimibe [2].

Penyimpanan

Struktur kimia